Ilustrasi lukisan perang Barbarossa melawan Andrea Doria dari Kerajaan Malta.[/caption]Pada tahun 1535 pasukan gabungan Spanyol dan Genoa pimpinan Charles V dan Andrea Doria (Knight of Malta) menyerang Tunisia dengan kekuatan 25.000 pasukan dan 500 kapal. Pertempuran berjalan tidak imbang. Tunisia jatuh ke tangan Spanyol. Pada tahun-tahun selanjutnya, Khairuddin mengalami banyak kekalahan. Lebih sering bermarkas di Beleares dan merampas kapal-kapal Portugis maupun Spanyol di selat Gibraltar.Kerajaan-kerajaan Kristen di Eropa tidak tinggal diam. Armada laut diperkuat. Uni Eropa masa awal di bawah panji salib harus diciptakan melawan Islam. Pertempuran-pertempuran laut terjadi. Armada laut Khairuddin kocar-kacir. Bahkan Libya jatuh ke tangan Spanyol dan Inggris (Britania Raya) pada 1551.Sementara di Persia, kekuasaan Shah Ismail/Ismail I (lahir di Ardabil, 17 Juli 1487 – meninggal di Tabriz, 23 Mei 1524) makin menguat. Abu l-Muzaffar Ismail bin Haydar as-Safavi nama aslinya. Pendiri dinasti Safawi yang bertahan sampai 1736. Ismail memproklamirkan dirinya pada tahun 1500 sebagai pemimpin Safaviyah dari mazhab Syiah Dua Belas Imam. Berkuasa tahun 1501-1524.
Kekuasaan emperium Persia ini meliputi Iran, Azerbaijan, Armenia, sebagian Georgia, Kaukasus utara, Irak, Kuwait, dan Afganistan, serta menguasai sebagian wilayah modern Suriah, Pakistan, Uzbekistan, dan Turkmenistan. Ini menggerogoti kekhalifahan Ottoman.
Jadi kekhalifahan Ottoman dihimpit perang dengan kerajaan-kerajaan Eropa, digerogoti makin meluasnya kekuasaan Persia di Asia tengah dan utara serta pemberontakan kesultanan-kesultanan di semenanjung Arab dan Mesir.Tahun 1546, dalam usia senja 78 tahun, Khairuddin Barbarossa memimpin pasukan untuk merebut Malta dari tangan Knight of St. John dari Britania Raya. Namun dalam pertempuran itu, Khairuddin gugur. Khairuddin dimakamkan di Istanbul, Turki.
Barbarossa [Si Jenggot Merah] Khairuddin [Barbarossa] bin Yakub menjadi legenda Mediterania. Panglima laut yang ditakuti para pelaut Eropa. Namanya popular dan menjadi komoditi bisnis kisah. Beberapa penulis dan novelis Eropa mulai mengubah citranya dalam buku-buku mereka. Menutupi bencana yang dibawa Barbarossa bagi bangsa Eropa.Bajak Laut yang kejam! Begitulah mereka menggambarkan Khairuddin bin Yakub.[caption id="attachment_272193" align="alignnone" width="900"]